عوارض بوتاکس و درمانهای علمی

عوارض جانبی توکسین بوتولینوم: مروری جامع بر اساس مقالات PubMed با تاکید بر ریسک بروز علائم میاستنی

۱. مقدمه

۱.۱. توکسین بوتولینوم: کلیات و مکانیسم اثر

توکسین بوتولینوم، نوروتوکسینی با قدرت بسیار بالا است که توسط باکتری بی هوازی گرم مثبت و اسپورساز Clostridium botulinum تولید می‌شود و به عنوان یکی از سمی‌ترین مواد بیولوژیکی شناخته شده در جهان طبقه‌بندی می‌گردد.¹ این باکتری هشت سروتیپ آنتی‌ژنیک متمایز از اگزوتوکسین‌ها را تولید می‌کند که با حروف A, B, C1, C2, D, E, F, و G نامگذاری شده‌اند.¹ در میان این سروتیپ‌ها، توکسین نوع A به عنوان قوی‌ترین نوع شناخته می‌شود و بیشترین کاربرد را در مصارف پزشکی و زیبایی دارد و پس از آن، سروتیپ‌های B و F از نظر قدرت و کاربرد قرار می‌گیرند.¹ سروتیپ‌های A و B به طور عمده در کاربردهای بالینی مورد استفاده قرار گرفته‌اند.⁴مکانیسم اصلی عملکرد توکسین بوتولینوم، مهار انتخابی و برگشت‌ناپذیر آزادسازی استیل‌کولین از پایانه‌های عصبی پیش‌سیناپسی در محل اتصال عصبی-عضلانی است.¹ این توکسین با اتصال به گیرنده‌های با میل ترکیبی بالا در سطح پیش‌سیناپسی نورون‌های کولینرژیک، وارد سلول شده و با شکستن پروتئین‌های مجموعه SNARE (مانند SNAP-25 برای سروتیپ A)، از اتصال وزیکول‌های حاوی استیل‌کولین به غشای سلولی و آزادسازی این نوروترانسمیتر به شکاف سیناپسی جلوگیری می‌کند.¹ نتیجه این فرآیند، ایجاد یک شلی عضلانی موضعی و فلج موقت در عضله هدف است. علاوه بر اثر بر محل اتصال عصبی-عضلانی، توکسین بوتولینوم می‌تواند بر روی انتهای عصب پاراسمپاتیک پس‌گانگلیونی و انتهای عصب سمپاتیک پس‌گانگلیونی که استیل‌کولین آزاد می‌کنند نیز تأثیر بگذارد و عملکرد غدد اگزوکرین و عضلات صاف را مهار کند.¹اثر فلجی ناشی از تزریق توکسین بوتولینوم معمولاً طی ۲۴ تا ۷۲ ساعت پس از تزریق آغاز می‌شود، طی یک هفته تا یک ماه به حداکثر خود می‌رسد و به طور معمول برای مدت ۳ تا ۴ ماه باقی می‌ماند.¹ پس از این دوره، بهبودی عملکرد عضلانی به تدریج و از طریق فرآیندهایی مانند جوانه‌زنی پایانه‌های عصبی جدید (nerve sprouting) و تشکیل اتصالات سیناپسی جدید (synaptogenesis) صورت می‌گیرد.¹ این ویژگی برگشت‌پذیری اثر، امکان استفاده کنترل‌شده و مکرر از توکسین را در کاربردهای بالینی فراهم می‌کند.ماهیت دوگانه توکسین بوتولینوم، یعنی قدرت سمی بسیار بالا از یک سو ¹ و کاربردهای درمانی و زیبایی‌شناختی گسترده از سوی دیگر ³، یک پارادوکس قابل توجه را ایجاد می‌کند. این تضاد ظاهری، اهمیت فوق‌العاده‌ی عواملی چون انتخاب دقیق دوز، تکنیک صحیح تزریق، و درک عمیق و کامل از فارماکولوژی، فارماکوکینتیک، و عوارض جانبی بالقوه این ماده را برجسته می‌سازد. هرگونه انحراف از پروتکل‌های استاندارد و عدم رعایت اصول علمی در تجویز و تزریق توکسین بوتولینوم می‌تواند منجر به بروز عوارض جانبی ناخواسته و حتی پیامدهای جدی برای بیمار گردد.

۱.۲. کاربردهای درمانی و زیبایی‌شناختی

توکسین بوتولینوم دارای طیف وسیعی از کاربردهای تأیید شده و در حال تحقیق، هم در حوزه درمانی و هم در حوزه زیبایی‌شناختی است.¹ در زمینه درمانی، این توکسین برای مدیریت شرایطی مانند استرابیسم (انحراف چشم)، دیستونی‌های کانونی (مانند بلفارواسپاسم، دیستونی گردنی یا تورتیکولی اسپاسمودیک، کرامپ نویسندگان)، اسپاسم همی‌فاسیال، اختلالات حرکتی اسپاستیک (ناشی از سکته مغزی، فلج مغزی، یا مولتیپل اسکلروزیس)، سردردهای مزمن میگرنی، هایپرهیدروزیس (تعریق بیش از حد) کانونی (مانند زیر بغل یا کف دست و پا)، و سیالوره (ترشح بیش از حد بزاق) به کار می‌رود.¹استفاده از توکسین بوتولینوم نوع A (BoNT-A) برای اهداف زیبایی‌شناختی، به ویژه برای کاهش چین و چروک‌های دینامیک صورت که ناشی از انقباض مکرر عضلات زیرین پوست هستند، بسیار رایج و گسترده است.³ نواحی شایع برای تزریق زیبایی شامل خطوط اخم (گلابلا)، خطوط پیشانی، و چین و چروک‌های اطراف چشم (پنجه کلاغی) می‌باشد. تزریق توکسین بوتولینوم به عنوان یکی از شایع‌ترین پروسیجرهای زیبایی غیرتهاجمی در سراسر جهان شناخته می‌شود.³گستردگی روزافزون کاربردهای توکسین بوتولینوم، به ویژه در حوزه زیبایی که گاهی ممکن است توسط افرادی با سطوح مختلف آموزش و صلاحیت انجام شود ⁹، این نگرانی را به همراه دارد که بروز عوارض جانبی نیز به موازات آن افزایش یابد.⁹ این مسئله، نیاز مبرم به آموزش مستمر و به‌روزرسانی دانش پزشکان در مورد تکنیک‌های ایمن تزریق، مدیریت عوارض جانبی، و همچنین اطلاع‌رسانی شفاف و کامل به بیماران در مورد مزایا و خطرات بالقوه این درمان را بیش از پیش آشکار می‌سازد.

۱.۳. طبقه‌بندی کلی عوارض جانبی

عوارض جانبی مرتبط با درمان با توکسین بوتولینوم را می‌توان به طور کلی به دو دسته اصلی تقسیم‌بندی کرد: دسته اول شامل عوارض گذرا، خوش‌خیم و معمولاً موضعی است و دسته دوم شامل عوارض بالقوه جدی‌تر است که اغلب ناشی از انتشار سیستمیک توکسین و تأثیر آن بر نواحی دورتر از محل تزریق می‌باشد.³عوارض خوش‌خیم و گذرا، شایع‌ترین نوع عوارض هستند. این عوارض معمولاً به خوبی موضعی بوده، ماهیت برگشت‌پذیر دارند و خودبه‌خود و بدون نیاز به درمان خاصی، طی چند روز تا چند هفته پس از تزریق برطرف می‌شوند.³ بیشتر این عوارض مستقیماً با خود فرآیند تزریق (مانند درد، ادم، اریتم، یا اکیموز در محل سوزن) یا با اثر موضعی و محدود توکسین بر عضلات هدف یا عضلات بسیار نزدیک به آن (مانند ضعف بیش از حد در عضله تزریق شده) مرتبط هستند.³عوارض جدی‌تر، هرچند با شیوع کمتر، معمولاً با انتشار سیستمیک توکسین و تأثیر آن بر انتقال عصبی-عضلانی در عضلات دوردست یا بروز واکنش‌های آلرژیک شدید همراه هستند.³ در موارد نادر، این انتشار سیستمیک می‌تواند منجر به علائمی شبیه به بوتولیسم یاتروژنیک، مانند دیسفاژی، ضعف عمومی عضلانی، و حتی نارسایی تنفسی شود.³ این طبقه‌بندی کلی، چارچوبی را برای بحث دقیق‌تر در مورد انواع مختلف عوارض جانبی فراهم می‌کند و تأکید دارد که اگرچه اکثریت قریب به اتفاق عوارض، خفیف و موقتی هستند، اما پتانسیل بروز عوارض جدی نیز همواره باید مد نظر قرار گیرد و اقدامات پیشگیرانه لازم اتخاذ شود.

۲. عوارض جانبی عمومی توکسین بوتولینوم

۲.۱. عوارض جانبی موضعی و گذرا

شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش‌شده پس از تزریق توکسین بوتولینوم، ماهیت موضعی داشته و مستقیماً با محل تزریق یا اثر محدود توکسین در آن ناحیه مرتبط هستند. این عوارض شامل درد، تورم (ادم)، قرمزی (اریتم)، کبودی (اکیموز) و کاهش حس موقت (هیپوستزی کوتاه‌مدت) در محل تزریق می‌باشند.¹ اینگونه واکنش‌ها از نظر ماهیت، تفاوتی با عوارض مشاهده‌شده پس از سایر انواع تزریقات ندارند و معمولاً شدت آنها خفیف بوده و به صورت خودبه‌خود و بدون نیاز به مداخله درمانی خاصی برطرف می‌شوند.¹ بروز این عوارض با استفاده صحیح از توکسین بوتولینوم و رعایت تکنیک مناسب تزریق، پایین است.³دسته دیگری از عوارض موضعی، عوارض زیبایی‌شناختی و عملکردی هستند که می‌توانند ناشی از پاسخ متفاوت عضلات مختلف به دوز یکسان توکسین، یا انتشار توکسین به عضلات مجاور و ناخواسته، و یا تزریق اشتباه توکسین از نظر محل، عمق یا دوز باشند.³ مثال‌های شایع این گروه از عوارض عبارتند از:

• در ناحیه اطراف چشم و پیشانی: پتوز (افتادگی) پلک فوقانی یا ابرو، ظاهر "مفیستو" (بالا رفتن بیش از حد قسمت خارجی ابروها)، تشدید چین و چروک‌ها در نواحی مجاور به دلیل فعالیت جبرانی عضلات درمان‌نشده، ادم اطراف چشم، خشکی چشم (به دلیل کاهش پلک زدن یا ضعف عضله اوربیکولاریس اکولی)، اشک‌ریزش، تاری دید گذرا، دوبینی (دیپلوپی)، و اکتروپیون یا انتروپیون.¹
• در ناحیه اطراف دهان: لبخند نامتقارن، افتادگی گوشه لب، تغییر در حالات چهره، اشکال در صحبت کردن (دیس‌آرتری) یا نوشیدن مایعات، و خشکی دهان (زروستومیا) در صورت تزریق در نزدیکی غدد بزاقی.¹

بسیاری از این عوارض موضعی با دانش دقیق از آناتومی عملکردی عضلات صورت و گردن، انتخاب صحیح عضله هدف، استفاده از دوز مناسب و متناسب با هر عضله و هر بیمار، و به کارگیری تکنیک دقیق تزریق قابل پیشگیری هستند.¹ بررسی دقیق سابقه پزشکی بیمار، از جمله هرگونه بیماری عصبی-عضلانی زمینه‌ای یا مصرف داروهایی که می‌توانند با توکسین تداخل داشته باشند، نیز در کاهش خطر این عوارض مؤثر است.³ اگرچه این عوارض موضعی معمولاً جدی تلقی نمی‌شوند و اغلب برگشت‌پذیر هستند، اما می‌توانند برای بیمار بسیار ناراحت‌کننده بوده و بر کیفیت زندگی و رضایت وی از درمان تأثیر منفی بگذارند. لذا، درک مکانیسم بروز و راه‌های پیشگیری از آنها از اهمیت بالایی برخوردار است. به عنوان مثال، پتوز پلک پس از تزریق در ناحیه گلابلا یا پیشانی، معمولاً به دلیل انتشار توکسین به عضله لواتور پالپبره سوپریوریس رخ می‌دهد.¹ این امر نشان می‌دهد که محل دقیق تزریق، عمق نفوذ سوزن، و حجم تزریق شده، همگی عوامل کلیدی در جلوگیری از چنین عوارضی هستند و صرفاً انتخاب دوز مناسب کافی نیست.

۲.۲. عوارض جانبی سیستمیک و جدی‌تر

علاوه بر عوارض موضعی، تزریق توکسین بوتولینوم، هرچند به ندرت، می‌تواند منجر به بروز عوارض جانبی سیستمیک و جدی‌تر شود. این عوارض معمولاً با انتشار توکسین از محل تزریق به گردش خون عمومی و تأثیر آن بر نواحی دوردست بدن مرتبط هستند.³ شدت این عوارض می‌تواند از ضعف خفیف و گذرا در عضلات غیر هدف تا علائم شدید و تهدیدکننده حیات متغیر باشد.

مهم‌ترین عوارض سیستمیک گزارش‌شده عبارتند از:

• علائم شبه بوتولیسم: این علائم می‌توانند شامل دیسفاژی (اشکال در بلع) شدید، دیس‌آرتری (اشکال در تکلم)، ضعف عمومی و منتشر عضلانی، دوبینی، پتوز، خشکی شدید دهان، و در موارد بسیار نادر، ضعف عضلات تنفسی منجر به نارسایی تنفسی باشند.¹ گزارش شده است که استفاده از دوزهای بالای توکسین بوتولینوم، به عنوان مثال ۳۰۰ واحد یا بیشتر در عضلات ساق پا برای درمان اسپاستیسیتی، می‌تواند منجر به بروز چنین علائم سیستمیکی شود.¹¹ با این حال، تأکید شده است که چنین انتشاری با دوزهای معمول مورد استفاده در کاربردهای زیبایی‌شناختی برای خطوط اخم یا سایر نواحی صورت گزارش نشده است.¹¹ این ادعا در نگاه اول ممکن است با گزارش‌های موردی از بروز علائم شبه میاستنی پس از تزریقات زیبایی با دوز پایین ¹⁰ در تناقض باشد. این تناقض ظاهری می‌تواند ناشی از عواملی چون عدم گزارش‌دهی کامل عوارض، استفاده از دوزهای تجمعی بالاتر در برخی بیماران به دلیل تزریق‌های مکرر در نواحی مختلف یا فواصل کوتاه، یا حساسیت فردی بیشتر برخی بیماران به اثرات سیستمیک توکسین باشد. این مشاهدات بر اهمیت هوشیاری بالینی و در نظر گرفتن احتمال عوارض سیستمیک حتی در دوزهای پایین‌تر مورد استفاده در زیبایی تأکید می‌کند.
• واکنش‌های آلرژیک: اگرچه نادر است، اما واکنش‌های آلرژیک به توکسین بوتولینوم یا سایر اجزای فرمولاسیون (مانند پروتئین‌های انسانی یا مواد نگهدارنده) ممکن است رخ دهد. این واکنش‌ها می‌توانند از اریتم و کهیر موضعی تا واکنش‌های منتشر مانند کهیر ژنرالیزه، ادم منتشر، و در موارد بسیار نادر، شوک آنافیلاکسی متغیر باشند.² برخی فرمولاسیون‌های توکسین بوتولینوم، به ویژه آنهایی که حاوی پروتئین‌های اضافی مانند ژلاتین گاوی هستند (مانند برخی برندهای CBTX-A که در گذشته در چین تولید می‌شدند)، ممکن است خطر بروز واکنش‌های حساسیتی نوع I را در تزریق‌های مکرر افزایش دهند.²

این عوارض سیستمیک، هرچند با شیوع کم، پتانسیل ایجاد موربیدیتی قابل توجه و حتی تهدید حیات را دارند و نیازمند تشخیص سریع و مدیریت فوری و مناسب هستند. درک کامل عوامل خطر (مانند دوز بالا، تزریقات مکرر، وجود بیماری‌های زمینه‌ای عصبی-عضلانی) و مکانیسم‌های احتمالی انتشار سیستمیک توکسین برای پیشگیری از بروز آنها از اهمیت حیاتی برخوردار است.

۲.۳. تشکیل آنتی‌بادی و شکست درمانی

یکی از چالش‌های مرتبط با درمان طولانی‌مدت و مکرر با توکسین بوتولینوم، پدیده ایمونوژنیسیته و تشکیل آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده (neutralizing antibodies) علیه مولکول توکسین است.¹ این آنتی‌بادی‌ها می‌توانند به توکسین متصل شده و از اتصال آن به گیرنده‌های عصبی و در نتیجه از اعمال اثر فارماکولوژیک آن جلوگیری کنند. این امر منجر به کاهش یا از بین رفتن پاسخ بالینی به درمان می‌شود که به آن "شکست درمانی" (treatment failure) گفته می‌شود. شکست درمانی می‌تواند اولیه (عدم پاسخ از همان ابتدا) یا ثانویه (از دست دادن پاسخ پس از یک دوره درمان موفق اولیه) باشد.¹

عوامل خطر اصلی که در افزایش احتمال تشکیل آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده نقش دارند عبارتند از:

• مقدار کل توکسین تزریق شده در هر جلسه درمانی: دوزهای بالاتر در هر نوبت تزریق، سیستم ایمنی را بیشتر تحریک کرده و احتمال تولید آنتی‌بادی را افزایش می‌دهند.¹ تزریق بیش از ۲۰۰ تا ۳۰۰ واحد در یک جلسه به عنوان یک عامل خطر ذکر شده است.¹
• فاصله بین جلسات تزریق: تزریق‌های مکرر با فواصل کوتاه (به ویژه تزریق‌های "تقویتی" یا booster injections در فاصله کمتر از یک ماه از تزریق قبلی) به طور قابل توجهی خطر ایمونیزاسیون را افزایش می‌دهند.¹ توصیه می‌شود که فواصل بین تزریق‌ها حداقل ۳ ماه و ترجیحاً طولانی‌تر (مثلاً ۶ ماه در برخی منابع) باشد تا به سیستم ایمنی اجازه داده شود به حالت استراحت بازگردد.²
• ویژگی‌های فرمولاسیون توکسین:
• بار پروتئینی کل: فرمولاسیون‌های قدیمی‌تر توکسین بوتولینوم حاوی مقادیر بیشتری از پروتئین‌های کمپلکس‌کننده و ناخالصی‌های پروتئینی بودند که می‌توانستند ایمونوژنیسیته را افزایش دهند. فرمولاسیون‌های جدیدتر با خلوص بالاتر و بار پروتئینی کمتر (مانند اینکوبوتولینوم‌توکسین A یا Xeomin که فاقد پروتئین‌های کمپلکس‌کننده است و تنها شامل نوروتوکسین ۱۵۰ کیلودالتونی است) ممکن است پتانسیل ایمونوژنیسیته کمتری داشته باشند.¹ با این حال، اثبات قطعی این مزیت در کاهش نرخ تشکیل آنتی‌بادی در مطالعات بالینی بزرگ همچنان مورد بحث است.
• فعالیت بیولوژیکی اختصاصی (SBA): SBA که به عنوان تعداد واحدهای توکسین به ازای هر نانوگرم نوروتوکسین تعریف می‌شود، نیز به عنوان یک عامل خطر برای تشکیل آنتی‌بادی ذکر شده است.⁸ فرمولاسیون‌هایی با SBA پایین‌تر (یعنی مقدار پروتئین بیشتر به ازای هر واحد فعالیت) ممکن است ایمونوژن‌تر باشند.

شکست درمانی ناشی از تشکیل آنتی‌بادی نه تنها منجر به عدم دستیابی به نتایج درمانی مطلوب می‌شود، بلکه می‌تواند به یک دور باطل منجر گردد. در مواجهه با کاهش پاسخ، ممکن است پزشک وسوسه شود که دوز توکسین را افزایش دهد یا فواصل بین تزریق‌ها را کوتاه‌تر کند.¹ این اقدامات، خود می‌توانند خطر تشکیل آنتی‌بادی را بیشتر تشدید کرده و همچنین با افزایش دوز تجمعی توکسین در بدن، احتمال بروز عوارض جانبی سیستمیک، از جمله علائم شبه میاستنی را نیز افزایش دهند.⁷ بنابراین، ایمونوژنیسیته نه تنها یک عامل محدودکننده اثربخشی درمان است، بلکه به طور غیرمستقیم می‌تواند ریسک عوارض سیستمیک را نیز تشدید کند. استفاده از کمترین دوز مؤثر و رعایت فواصل مناسب بین تزریق‌ها، اقدامات احتیاطی منطقی برای به حداقل رساندن خطر تشکیل آنتی‌بادی هستند.¹

۳. توکسین بوتولینوم و سندرم‌های میاستنیک

۳.۱. ریسک بروز علائم شبه میاستنی

شواهد رو به افزایشی در سال‌های اخیر نشان می‌دهد که تزریق توکسین بوتولینوم نوع A (BoNT-A)، علاوه بر عوارض موضعی شناخته‌شده، می‌تواند منجر به بروز علائم بالینی مشابه با بیماری میاستنی گراویس (Myasthenia Gravis - MG) شود.⁷ این پدیده که گاهی از آن به عنوان "سندرم میاستنیک یاتروژنیک" یا "شبه میاستنی ناشی از توکسین" یاد می‌شود، می‌تواند حتی در بیمارانی رخ دهد که هیچ‌گونه سابقه قبلی از بیماری‌های عصبی-عضلانی، از جمله میاستنی گراویس، نداشته‌اند.این علائم شبه میاستنیک می‌توانند هم پس از تزریق توکسین بوتولینوم برای اهداف درمانی (که معمولاً با دوزهای بالاتری همراه است، مانند درمان اسپاستیسیتی یا دیستونی گردنی) و هم پس از تزریق برای اهداف زیبایی‌شناختی (که معمولاً با دوزهای پایین‌تری انجام می‌شود، مانند رفع چین و چروک‌های صورت) مشاهده شوند.⁷ این امر نشان می‌دهد که حتی دوزهای پایین توکسین نیز پتانسیل ایجاد اثرات سیستمیک فراتر از محل تزریق را دارند.مکانیسم اصلی بروز این علائم، انتشار BoNT-A از محل تزریق به گردش خون سیستمیک و تأثیر آن بر اتصالات عصبی-عضلانی در عضلات اطراف و یا عضلات دوردست است. این توکسین با مهار آزادسازی استیل‌کولین در این اتصالات، می‌تواند عملکرد طبیعی انتقال عصبی-عضلانی را مختل کرده و منجر به ضعف عضلانی و خستگی‌پذیری شود که از ویژگی‌های بارز میاستنی گراویس است.¹⁰علاوه بر ایجاد علائم شبه میاستنی در افراد سالم، تزریق توکسین بوتولینوم در بیمارانی که مبتلا به میاستنی گراویس تحت بالینی (subclinical MG) هستند (یعنی بیماری در آنها وجود دارد اما هنوز علائم بالینی واضحی ایجاد نکرده است)، می‌تواند منجر به آشکار شدن بیماری و بروز علائم شود.¹³ در یک مطالعه مروری، گزارش شده است که ۱۰۰٪ بیمارانی که دارای MG تحت بالینی بودند و تحت درمان با توکسین بوتولینوم قرار گرفتند، دچار ضعف عضلانی واضح و آشکار شدند.¹⁵ همچنین، در بیماران با MG شناخته‌شده و کنترل‌شده، تزریق توکسین می‌تواند منجر به تشدید علائم بیماری گردد.¹³

این یافته‌ها بر اهمیت فوق‌العاده در نظر گرفتن سابقه تزریق اخیر توکسین بوتولینوم به عنوان یکی از علل بالقوه و قابل بررسی در بیمارانی که با علائم جدید ضعف عضلانی، خستگی‌پذیری، پتوز، دوبینی، یا دیسفاژی مراجعه می‌کنند، تأکید می‌کند. عدم توجه به این احتمال می‌تواند منجر به تأخیر در تشخیص صحیح، انجام بررسی‌های تشخیصی غیرضروری، و یا شروع درمان‌های نامناسب شود.

۳.۲. تظاهرات بالینی و یافته‌های تشخیصی

تظاهرات بالینی سندرم‌های میاستنیک ناشی از توکسین بوتولینوم می‌تواند متنوع باشد و شدت آن از ضعف خفیف و موضعی تا ضعف عمومی و ناتوان‌کننده متغیر است. علائم معمولاً چند روز تا چند هفته (به طور معمول ۱ روز تا ۶ هفته) پس از تزریق توکسین شروع می‌شوند.¹⁰تظاهرات بالینی شایع عبارتند از ⁷:

• دیسفاژی (Dysphagia): اشکال در بلع، به ویژه برای غذاهای جامد، یکی از علائم شایع و گاهی اولین علامت است.
• دیس‌آرتری (Dysarthria): اشکال در تکلم، که معمولاً به صورت خفیف بروز می‌کند.
• پتوز (Ptosis): افتادگی پلک، که می‌تواند یک‌طرفه یا دوطرفه باشد.
• ضعف عضلات اکستانسور گردن (Neck extensor weakness): منجر به افتادگی سر یا اشکال در بالا نگه داشتن سر می‌شود.
• دوبینی (Diplopia): معمولاً به صورت اپیزودیک و گذرا رخ می‌دهد.
• ضعف عمومی اندام‌ها (Generalized limb weakness): می‌تواند منجر به اشکال در راه رفتن، بالا رفتن از پله، یا برخاستن از صندلی شود.
• خستگی‌پذیری (Fatigability): تشدید ضعف با فعالیت و بهبود نسبی با استراحت، مشابه آنچه در MG ایدیوپاتیک دیده می‌شود.

یافته‌های تشخیصی:

ارزیابی تشخیصی در این بیماران معمولاً شامل بررسی‌های الکتروفیزیولوژیک و آزمایشگاهی است.

• تحریک مکرر عصب (Repetitive Nerve Stimulation - RNS): در بسیاری از موارد گزارش‌شده، تست RNS در عضلات مختلف (از جمله عضلات صورت، اندام‌ها، و تنه) طبیعی بوده است یا تنها کاهش دامنه خفیفی را در پتانسیل عمل مرکب عضلانی (CMAP) نشان داده است که این کاهش دامنه با انقباض ارادی حداکثر به مدت ۲۰ ثانیه، افزایش قابل توجهی پیدا نمی‌کند (عدم وجود پدیده تسهیل پس از انقباض یا post-exercise facilitation).¹⁰ این یافته با آنچه در سندرم میاستنیک لامبرت-ایتون (LEMS) دیده می‌شود (که در آن افزایش مشخص دامنه CMAP پس از تحریک سریع یا انقباض ارادی وجود دارد) متفاوت است.
• الکترومیوگرافی تک رشته‌ای (Single-Fiber Electromyography - SFEMG): این تست معمولاً حساس‌ترین یافته تشخیصی در این بیماران است. SFEMG تقریباً در تمام موارد گزارش‌شده، افزایش قابل توجه جیتر (jitter) و درصد بالایی از بلاک‌های انتقال عصبی-عضلانی (blocking) را در عضلات علامت‌دار (چه در نزدیکی محل تزریق و چه در عضلات دوردست) نشان می‌دهد.⁷ افزایش جیتر نشان‌دهنده اختلال در ایمنی انتقال عصبی-عضلانی در هر اتصال عصبی-عضلانی منفرد است. این یافته حتی در صورتی که تست RNS طبیعی باشد نیز مشاهده می‌شود و بر حساسیت بالاتر SFEMG در تشخیص اختلالات خفیف انتقال عصبی-عضلانی تأکید دارد.
• الکترومیوگرافی با سوزن متحدالمرکز (Concentric Needle Electromyography - CNE): در عضلات اطراف محل تزریق (مانند عضلات صورت پس از تزریق زیبایی)، EMG با سوزن ممکن است علائم فعالیت خودبه‌خودی غیرطبیعی مانند فیبریلاسیون و امواج تیز مثبت (نشانه‌ای از دنرواسیون) و همچنین وجود پتانسیل‌های واحد حرکتی (MUPs) پلی‌فازیک، با دامنه و مدت زمان متغیر و گاهی ناپایدار (نشانه‌ای از فرآیند عصب‌دهی مجدد یا reinnervation در حال انجام) را نشان دهد.¹⁰ این یافته‌ها منعکس‌کننده اثر مستقیم توکسین بر عضلات تزریق شده و پاسخ ترمیمی بدن به آن است. EMG در عضلات دوردست که دچار ضعف شده‌اند، ممکن است طبیعی باشد یا تنها علائم خفیف اختلال انتقال عصبی-عضلانی را (در صورت انجام SFEMG) نشان دهد.
• آنتی‌بادی‌ها: در بیمارانی که علائم شبه میاستنی پس از تزریق توکسین بوتولینوم ایجاد می‌کنند و سابقه قبلی MG ندارند، آزمایش برای آنتی‌بادی‌های گیرنده استیل‌کولین (AChR-Ab) و آنتی‌بادی‌های تیروزین کیناز اختصاصی عضله (MuSK-Ab) معمولاً منفی است.¹⁰ این امر به افتراق این وضعیت از MG خودایمنی کمک می‌کند.

یکی از نکات بسیار مهم در تشخیص این وضعیت، اهمیت شرح حال دقیق از بیمار است. گزارش شده است که بیماران ممکن است به طور خودکار و داوطلبانه در مورد سابقه استفاده از توکسین بوتولینوم، به ویژه برای اهداف زیبایی‌شناختی، به پزشکان خود اطلاع ندهند.¹⁰ آنها همچنین ممکن است از خطرات بالقوه و عوارض جانبی سیستمیک این درمان آگاه نباشند. بنابراین، پرسش مستقیم و فعال از بیمار در مورد هرگونه سابقه تزریق قبلی BoNT-A، تاریخ تزریق، دوز و محل تزریق، در تمام بیمارانی که با علائم جدید و مشکوک به اختلالات انتقال عصبی-عضلانی (به ویژه میاستنی گراویس) مراجعه می‌کنند، بسیار حیاتی و ضروری است. عدم توجه به این نکته می‌تواند منجر به تشخیص اشتباه بیماری به عنوان یک اختلال اولیه انتقال عصبی-عضلانی (مانند MG ایدیوپاتیک) و در نتیجه، انجام بررسی‌های بیشتر و درمان‌های نامناسب و غیرضروری شود.¹⁰ شناخت الگوی بالینی خاص (شروع علائم پس از تزریق) و یافته‌های تشخیصی افتراقی (به ویژه افزایش جیتر در SFEMG با RNS طبیعی و آنتی‌بادی‌های منفی) برای تشخیص صحیح سندرم میاستنیک ناشی از توکسین بوتولینوم ضروری است.

جدول ۱: ویژگی‌های بالینی و تشخیصی سندرم‌های میاستنیک ناشی از توکسین بوتولینوم

این "اثر موجی" تزریقات موضعی، که در آن توکسین حتی از دوزهای کم مورد استفاده در زیبایی ¹⁰ پتانسیل ایجاد اختلال عملکرد عصبی-عضلانی در عضلات دوردست را دارد ⁷، یک چالش تشخیصی پنهان ایجاد می‌کند. اگر علائم سیستمیک مانند دیسفاژی پس از تزریق برای خطوط پیشانی ظاهر شوند، ممکن است در نگاه اول به تزریق اولیه نامرتبط به نظر برسند. چنانچه بیمار سابقه تزریق را فاش نکند ¹⁰، پزشک ممکن است به سمت بررسی‌های تشخیصی پیچیده‌تر و تهاجمی‌تر برای یک بیماری ایدیوپاتیک سوق داده شود، در حالی که علت اصلی، یک اثر یاتروژنیک و معمولاً گذرا است. این موضوع بر اهمیت دوچندان آموزش بیمار در مورد لزوم گزارش تمام درمان‌های دریافتی و آموزش پزشک در مورد ضرورت پرسش فعال و هدفمند در این زمینه تأکید می‌کند.یافته کلیدی در موارد گزارش شده از سندرم میاستنیک ناشی از توکسین، افزایش جیتر در SFEMG است، حتی زمانی که نتایج RNS طبیعی گزارش می‌شود.¹⁰ افزایش جیتر به طور کلی نشان‌دهنده اختلال در ضریب اطمینان انتقال عصبی-عضلانی است. در حالی که این یافته مشخصه میاستنی گراویس ایدیوپاتیک (که یک اختلال پس‌سیناپسی خودایمنی است) نیز می‌باشد، در زمینه تزریق اخیر توکسین بوتولینوم، این یافته بیشتر منعکس‌کننده اثر فارماکولوژیک مستقیم توکسین بر پایانه پیش‌سیناپسی (مهار آزادسازی استیل‌کولین) است تا یک فرآیند خودایمنی. بنابراین، SFEMG به عنوان یک ابزار بسیار حساس برای تشخیص وجود اختلال عملکرد عصبی-عضلانی ناشی از توکسین عمل می‌کند، اما تفسیر نتایج آن باید همواره با در نظر گرفتن زمینه بالینی کامل، به ویژه شرح حال دقیق بیمار در مورد مصرف توکسین، انجام شود.به نظر می‌رسد که یک طیف آسیب‌پذیری به اثرات سیستمیک توکسین بوتولینوم وجود دارد. تزریق توکسین بوتولینوم در بیماران با میاستنی گراویس شناخته‌شده به طور کلی کنتراندیکه است ¹¹، زیرا می‌تواند منجر به تشدید شدید و خطرناک ضعف شود. این توکسین همچنین پتانسیل آشکارسازی میاستنی گراویس تحت بالینی را دارد ¹³ و حتی در افرادی که هیچ گونه بیماری عصبی-عضلانی زمینه‌ای شناخته‌شده‌ای ندارند، می‌تواند علائم شبه میاستنی ایجاد کند.⁷ این مشاهدات نشان می‌دهد که افراد مختلف، پاسخ‌های متفاوتی به پتانسیل انتشار سیستمیک توکسین نشان می‌دهند. در یک انتهای این طیف، بیماران مبتلا به MG قرار دارند که ذخیره انتقال عصبی-عضلانی آنها به شدت کاهش یافته است و حتی دوزهای بسیار کم توکسین نیز می‌تواند وضعیت آنها را به طور قابل توجهی بدتر کند. در انتهای دیگر طیف، افراد سالم قرار دارند که تنها دوزهای بالا، تزریق‌های مکرر، یا وجود سایر عوامل مستعدکننده ممکن است منجر به بروز علائم سیستمیک در آنها شود. درک این مفهوم طیفی از آسیب‌پذیری برای ارزیابی دقیق ریسک فردی قبل از تجویز توکسین بوتولینوم و همچنین برای تفسیر صحیح علائم بالینی پس از تزریق، بسیار مهم است.

۳.۳. عوامل مؤثر در بروز عوارض سیستمیک، از جمله سندرم‌های میاستنیک

بروز عوارض جانبی سیستمیک پس از تزریق توکسین بوتولینوم، از جمله ایجاد یا تشدید علائم میاستنیک، تحت تأثیر عوامل متعددی قرار دارد. شناسایی و درک این عوامل می‌تواند به پزشکان در به حداقل رساندن ریسک این عوارض کمک کند.

• دوز کل و دفعات تزریق: به نظر می‌رسد که خطر بروز اثرات سیستمیک بیشتر با دوز کل توکسین تزریق شده در یک جلسه درمانی و همچنین با دوز تجمعی در طول زمان (ناشی از تزریق‌های مکرر) مرتبط باشد، تا دوز محاسبه‌شده بر اساس وزن بدن بیمار.⁷ یک مطالعه مروری بر روی موارد گزارش‌شده از ضعف سیستمیک پس از تزریق درمانی Botox® (اونابوتولینوم‌توکسین A) نشان داد که تزریق بیش از ۶۰۰ واحد Botox در یک جلسه، به ویژه اگر با تزریق‌های پیگیری در فواصل کوتاه (مانند هر سه ماه) همراه باشد، ممکن است خطر بروز ضعف عمومی را افزایش دهد.⁷ این امر بر اهمیت استفاده از کمترین دوز مؤثر و رعایت فواصل مناسب بین تزریق‌ها تأکید دارد.
• حجم و غلظت تزریق: حجم محلول تزریقی و غلظت توکسین در آن نیز از عوامل مهمی هستند که می‌توانند بر میزان انتشار توکسین از محل تزریق و در نتیجه بر احتمال جذب سیستمیک آن تأثیر بگذارند.⁶ به طور کلی، تزریق حجم بیشتر از یک محلول رقیق‌تر ممکن است منجر به انتشار گسترده‌تر توکسین در بافت‌های اطراف و افزایش احتمال ورود آن به عروق خونی یا لنفاوی شود. در مقابل، استفاده از حجم کمتر با غلظت بالاتر ممکن است به محدودتر شدن ناحیه اثر توکسین کمک کند، اگرچه این موضوع همچنان مورد بحث است و به نوع عضله و تکنیک تزریق نیز بستگی دارد. این پارامترها توسط پزشک قابل تعدیل هستند و باید با دقت انتخاب شوند.
• تکنیک تزریق و انتخاب عضله: انتخاب دقیق عضله هدف و به کارگیری تکنیک مناسب تزریق برای جلوگیری از انتشار ناخواسته توکسین به عضلات مجاور یا ورود مستقیم آن به عروق خونی، ضروری است.³ تزریق در عضلات بسیار پرعروق یا استفاده از تکنیک‌هایی که منجر به آسیب بافتی بیشتر می‌شوند، ممکن است ریسک جذب سیستمیک را افزایش دهد.
• ویژگی‌های بیمار و بیماری‌های زمینه‌ای: بیماران با بیماری‌های عصبی-عضلانی زمینه‌ای مانند میاستنی گراویس، سندرم میاستنیک لامبرت-ایتون، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS)، یا سایر میوپاتی‌ها، به طور قابل توجهی در معرض خطر بیشتری برای تجربه عوارض جانبی شدید و منتشر ناشی از توکسین بوتولینوم هستند.¹ در این بیماران، حتی دوزهای پایین توکسین نیز می‌تواند منجر به ضعف عضلانی قابل توجه و تشدید بیماری زمینه‌ای شود. به همین دلیل، وجود این بیماری‌ها معمولاً به عنوان کنتراندیکاسیون مطلق یا نسبی برای استفاده از توکسین بوتولینوم در نظر گرفته می‌شود.
• تشکیل آنتی‌بادی: همانطور که پیشتر در بخش ۲.۳ بحث شد، عواملی که منجر به افزایش خطر تشکیل آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده علیه توکسین بوتولینوم می‌شوند (مانند استفاده از دوزهای بالا در هر جلسه، فواصل کوتاه بین تزریق‌ها، و ویژگی‌های فرمولاسیون توکسین) ¹، می‌توانند به طور غیرمستقیم ریسک بروز عوارض سیستمیک را نیز افزایش دهند. این امر به این دلیل است که در صورت کاهش پاسخ به دلیل تشکیل آنتی‌بادی، ممکن است پزشک برای دستیابی به اثر درمانی مطلوب، دوز توکسین را افزایش دهد یا فواصل تزریق را کوتاه‌تر کند، که این خود می‌تواند منجر به افزایش دوز تجمعی توکسین در بدن و بالا رفتن احتمال انتشار سیستمیک و عوارض ناشی از آن شود.
• نوع فرمولاسیون توکسین: تفاوت‌هایی در ویژگی‌های فارماکولوژیک، از جمله فعالیت بیولوژیکی اختصاصی (SBA)، بین فرمولاسیون‌های مختلف توکسین بوتولینوم وجود دارد.⁸ این تفاوت‌ها می‌توانند به طور بالقوه بر میزان پاسخ بالینی، پتانسیل ایمونوژنیسیته، و در نتیجه بر پروفایل عوارض جانبی، از جمله ریسک عوارض سیستمیک، تأثیر بگذارند. (جزئیات بیشتر در بخش ۴ ارائه خواهد شد).

شناسایی دقیق این عوامل خطر و در نظر گرفتن آنها در هنگام برنامه‌ریزی درمان با توکسین بوتولینوم، به پزشکان کمک می‌کند تا بیمارانی را که در معرض خطر بالاتری برای عوارض سیستمیک قرار دارند، شناسایی کرده و استراتژی‌های درمانی خود را به گونه‌ای تنظیم کنند که این ریسک به حداقل ممکن کاهش یابد.

۴. مقایسه برندهای مختلف توکسین بوتولینوم از نظر ریسک بروز علائم میاستنی

۴.۱. فرمولاسیون‌های موجود و ویژگی‌های کلی

در حال حاضر، چندین فرمولاسیون مختلف از توکسین بوتولینوم برای استفاده‌های درمانی و زیبایی‌شناختی در بازارهای جهانی موجود است. سه محصول اصلی از سروتیپ A (BoNT-A) که بیشترین کاربرد را دارند عبارتند از:

• اونابوتولینوم‌توکسین A (OnabotulinumtoxinA): با نام تجاری Botox® و Botox Cosmetic® (شرکت Allergan/AbbVie) شناخته می‌شود.³
• آبوبوتولینوم‌توکسین A (AbobotulinumtoxinA): با نام تجاری Dysport® (شرکت Ipsen) عرضه می‌شود.³
• اینکوبوتولینوم‌توکسین A (IncobotulinumtoxinA): با نام تجاری Xeomin® (شرکت Merz) در دسترس است.³

علاوه بر اینها، فرمولاسیونی از سروتیپ B نیز وجود دارد:

• ریمابوتولینوم‌توکسین B (RimabotulinumtoxinB): با نام تجاری Myobloc® در آمریکا و NeuroBloc® در اروپا (شرکت Supernus/US WorldMeds) شناخته می‌شود.⁴

این فرمولاسیون‌ها از جنبه‌های مختلفی با یکدیگر تفاوت دارند، از جمله:

• سروتیپ توکسین: همانطور که ذکر شد، اکثر فرمولاسیون‌های رایج از سروتیپ A هستند، در حالی که Myobloc/NeuroBloc از سروتیپ B است.
• پروتئین‌های کمپلکس‌کننده (Accessory Proteins): نوروتوکسین بوتولینوم در حالت طبیعی توسط باکتری به صورت یک کمپلکس پروتئینی با وزن مولکولی بالا (۳۰۰ تا ۹۰۰ کیلودالتون) تولید می‌شود که شامل خود نوروتوکسین فعال (با وزن مولکولی حدود ۱۵۰ کیلودالتون) و چندین پروتئین غیرسمی همراه (non-toxic accessory proteins - NAPs) یا پروتئین‌های کمپلکس‌کننده است. فرمولاسیون‌هایی مانند Botox و Dysport حاوی این پروتئین‌های کمپلکس‌کننده هستند، در حالی که Xeomin به گونه‌ای خالص‌سازی شده است که فاقد این پروتئین‌های همراه بوده و تنها شامل نوروتوکسین ۱۵۰ کیلودالتونی است.³
• وزن مولکولی کمپلکس: به دلیل تفاوت در وجود و نوع پروتئین‌های کمپلکس‌کننده، وزن مولکولی کل کمپلکس توکسین در فرمولاسیون‌های مختلف متفاوت است.
• واحدها و قدرت (Potency Units): واحدهای اندازه‌گیری قدرت (معمولاً به صورت "واحد" یا "U" بیان می‌شود) برای فرمولاسیون‌های مختلف توکسین بوتولینوم، اختصاصی همان برند بوده و قابل جایگزینی مستقیم با یکدیگر بر اساس نسبت واحد به واحد نیستند.⁴ به عنوان مثال، یک واحد Botox معادل یک واحد Xeomin در نظر گرفته می‌شود، اما معادل حدود ۲.۵ تا ۳ واحد Dysport است.⁴ این نسبت‌ها ممکن است بسته به اندیکاسیون و عضله هدف، کمی متفاوت باشند.
• آماده‌سازی و رقیق‌سازی: دستورالعمل‌های مربوط به آماده‌سازی، رقیق‌سازی با سالین، و نگهداری پس از رقیق‌سازی نیز ممکن است بین برندهای مختلف تفاوت‌هایی داشته باشد.⁵

این تفاوت‌های بنیادی در ساختار، ترکیب، و قدرت فرمولاسیون‌های مختلف توکسین بوتولینوم می‌تواند بر ویژگی‌های فارماکوکینتیک (مانند جذب، توزیع، و انتشار) و فارماکودینامیک (مانند شروع اثر، مدت اثر، و پروفایل عوارض جانبی) آنها تأثیر بگذارد. در نتیجه، این تفاوت‌ها می‌توانند به طور بالقوه بر ریسک بروز عوارض جانبی سیستمیک، از جمله علائم شبه میاستنی، نیز مؤثر باشند. درک این تفاوت‌ها برای انتخاب مناسب‌ترین فرمولاسیون برای هر بیمار و هر اندیکاسیون، و همچنین برای تفسیر صحیح نتایج مطالعات بالینی و گزارش‌های عوارض جانبی، ضروری است.

۴.۲. تفاوت در پروفایل عوارض جانبی و پتانسیل انتشار

اگرچه به طور کلی بیان می‌شود که پروفایل عوارض جانبی آماده‌سازی‌های مختلف توکسین بوتولینوم (BT) مشابه است ⁸، اما تفاوت‌های ظریفی در پتانسیل انتشار و برخی عوارض جانبی خاص بین برندها و سروتیپ‌های مختلف گزارش شده است.

• سروتیپ B در مقابل سروتیپ A: یکی از تفاوت‌های مشخص، مربوط به توکسین بوتولینوم نوع B (ریمابوتولینوم‌توکسین B، NeuroBloc/Myobloc) است. این فرمولاسیون، علاوه بر عوارض مشابه با سروتیپ A، با شیوع بالاتری از عوارض جانبی اتونومیک سیستمیک، به ویژه خشکی دهان (زروستومیا) و خشکی چشم، همراه است.⁸ این عوارض معمولاً با دوزهای بالاتر بیشتر دیده می‌شوند. ریمابوتولینوم‌توکسین B همچنین به دلیل pH اسیدی‌تر (۵.۵-۶.۵) محلول تزریقی، ممکن است با درد بیشتری در هنگام تزریق همراه باشد.⁴
• پتانسیل انتشار در بین فرمولاسیون‌های سروتیپ A: در میان سه فرمولاسیون اصلی سروتیپ A، تفاوت‌هایی در میزان انتشار (diffusion) یا گسترش (spread) توکسین از محل تزریق گزارش شده است. به طور کلی، آبوبوتولینوم‌توکسین A (Dysport) دارای هاله انتشار بزرگتری در مقایسه با اونابوتولینوم‌توکسین A (Botox) و اینکوبوتولینوم‌توکسین A (Xeomin) است.⁴ این بدان معناست که Dysport ممکن است ناحیه وسیع‌تری از عضله را تحت تأثیر قرار دهد، که می‌تواند در برخی اندیکاسیون‌ها (مانند درمان اسپاستیسیتی عضلات بزرگ یا هایپرهیدروزیس وسیع) یک مزیت و در برخی دیگر (مانند تزریق در عضلات کوچک و ظریف صورت که نیاز به دقت بالایی دارند) یک عامل خطر برای انتشار به عضلات ناخواسته مجاور باشد. اونابوتولینوم‌توکسین A و اینکوبوتولینوم‌توکسین A معمولاً انتشار محدودتر و موضعی‌تری دارند.⁴ ریمابوتولینوم‌توکسین B (سروتیپ B) بیشترین ناحیه انتشار را در بین تمام این فرمولاسیون‌ها دارد.⁴
• نقش پروتئین‌های کمپلکس‌کننده و وزن مولکولی در انتشار: در گذشته تصور می‌شد که وجود پروتئین‌های کمپلکس‌کننده و در نتیجه وزن مولکولی بزرگتر کمپلکس توکسین (مانند آنچه در Botox و Dysport وجود دارد) ممکن است انتشار توکسین را در بافت محدود کرده و به پایداری آن کمک کند. همچنین، این تصور وجود داشت که فرمولاسیون‌های "خالص" مانند Xeomin (که فاقد این پروتئین‌ها است و تنها شامل نوروتوکسین ۱۵۰ کیلودالتونی است) ممکن است به دلیل اندازه کوچکتر، پتانسیل انتشار متفاوتی داشته باشند. با این حال، یک بررسی مروری ⁶ به این نتیجه رسید که نه وزن مولکولی کل کمپلکس و نه حضور یا عدم حضور پروتئین‌های کمپلکس‌کننده، به نظر نمی‌رسد که به طور قابل توجهی بر میزان انتشار توکسین تأثیر بگذارند. این یافته نشان می‌دهد که احتمالاً پس از تزریق، نوروتوکسین ۱۵۰ کیلودالتونی فعال به سرعت از این پروتئین‌های همراه جدا شده و این نوروتوکسین آزاد شده است که عمدتاً رفتار انتشار را در بافت تعیین می‌کند. یا اینکه، عوامل دیگری مانند حجم، غلظت، دوز تزریق، و تکنیک تزریق، تأثیر بسیار غالب‌تری بر الگوی انتشار دارند تا خود ویژگی‌های مولکولی کمپلکس اولیه.⁶ این مشاهدات، اهمیت فوق‌العاده تکنیک دقیق تزریق و پارامترهای مربوط به آن (دوز، حجم، غلظت) را در کنترل انتشار توکسین و به حداقل رساندن عوارض جانبی ناخواسته، بیش از پیش برجسته می‌کند.
• ایمونوژنیسیته و پروتئین‌های کمپلکس‌کننده: اینکوبوتولینوم‌توکسین A (Xeomin) به دلیل فقدان پروتئین‌های کمپلکس‌کننده، از نظر تئوری ممکن است پتانسیل ایمونوژنیسیته کمتری نسبت به فرمولاسیون‌هایی داشته باشد که حاوی این پروتئین‌ها هستند.² پروتئین‌های کمپلکس‌کننده می‌توانند به عنوان آنتی‌ژن عمل کرده و سیستم ایمنی را تحریک کنند. با این حال، تأثیر بالینی قطعی این تفاوت بر کاهش نرخ تشکیل آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده در درازمدت، هنوز به طور کامل و جامع در مطالعات بالینی بزرگ به اثبات نرسیده است.¹

مطالعات نشان داده‌اند که محصولات مختلف توکسین بوتولینوم به دلیل این تفاوت‌ها، قابل جایگزینی مستقیم با یکدیگر نیستند و برخی محصولات ممکن است با انتشار بیشتر و در نتیجه، نرخ بالاتری از عوارض جانبی مرتبط با انتشار (مانند ضعف عضلات مجاور) همراه باشند.⁶ بنابراین، انتخاب برند و دوز توکسین باید با در نظر گرفتن دقیق ناحیه تحت درمان، اندازه و عمق عضله هدف، نزدیکی آن به ساختارهای حیاتی دیگر، و همچنین پتانسیل انتشار و پروفایل عوارض جانبی خاص آن برند انجام شود. به عنوان مثال، در نواحی که عضلات هدف کوچک و متعدد بوده و در نزدیکی یکدیگر قرار دارند (مانند عضلات اطراف چشم یا دهان)، ممکن است فرمولاسیونی با انتشار محدودتر ترجیح داده شود تا از گسترش ناخواسته توکسین به عضلات مجاور و بروز عوارضی مانند پتوز یا عدم تقارن جلوگیری شود. در مقابل، برای درمان نواحی وسیع‌تر مانند هایپرهیدروزیس زیر بغل، فرمولاسیونی با انتشار بیشتر ممکن است برای پوشش بهتر ناحیه، مطلوب‌تر باشد.

۴.۳. فعالیت بیولوژیکی اختصاصی (SBA) و ایمونوژنیسیته

فعالیت بیولوژیکی اختصاصی (Specific Biological Activity - SBA) یک پارامتر مهم در توصیف ویژگی‌های فرمولاسیون‌های مختلف توکسین بوتولینوم است. SBA به عنوان میزان فعالیت بیولوژیکی (معمولاً بر حسب واحدهای هم‌ارز موشی یا MU-E) به ازای واحد جرم نوروتوکسین (معمولاً نانوگرم یا ng) تعریف می‌شود. به عبارت دیگر، SBA نشان‌دهنده "خلوص عملکردی" یا قدرت نوروتوکسین در یک فرمولاسیون است. هرچه SBA بالاتر باشد، به این معنی است که مقدار کمتری از پروتئین نوروتوکسین برای ایجاد یک واحد فعالیت بیولوژیکی لازم است.

بر اساس یک منبع ⁸، مقادیر SBA برای فرمولاسیون‌های مختلف به شرح زیر گزارش شده است:

• Xeomin (اینکوبوتولینوم‌توکسین A): ۱۶۷ MU-E/ng BNT
• Dysport (آبوبوتولینوم‌توکسین A): ۱۰۰ MU-E/ng BNT
• Botox (اونابوتولینوم‌توکسین A): ۶۰ MU-E/ng BNT
• NeuroBloc/Myobloc (ریمابوتولینوم‌توکسین B): ۵ MU-E/ng BNT

این مقادیر نشان می‌دهد که به عنوان مثال، Xeomin دارای بالاترین SBA و NeuroBloc دارای کمترین SBA در بین این چهار محصول است.

SBA به عنوان یکی از عوامل خطر بالقوه برای شکست درمانی ناشی از تشکیل آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده در نظر گرفته می‌شود.⁸ منطق این ارتباط این است که فرمولاسیون‌هایی با SBA پایین‌تر، به ازای هر واحد فعالیت بیولوژیکی، حاوی مقدار بیشتری از پروتئین نوروتوکسین (و احتمالاً پروتئین‌های کمپلکس‌کننده و سایر ناخالصی‌های پروتئینی) هستند. این بار پروتئینی بالاتر می‌تواند سیستم ایمنی را بیشتر تحریک کرده و احتمال تولید آنتی‌بادی را افزایش دهد. بنابراین، از نظر تئوری، فرمولاسیون‌هایی با SBA بالاتر و بار پروتئینی کل کمتر (مانند Xeomin که فاقد پروتئین‌های کمپلکس‌کننده است) ممکن است پتانسیل ایمونوژنیسیته کمتری داشته باشند. با این حال، همانطور که قبلاً ذکر شد، این موضوع همچنان نیاز به تحقیقات بالینی بیشتری برای تأیید قطعی دارد و تصمیم‌گیری در عمل بالینی اغلب تحت تأثیر عوامل دیگری مانند هزینه، در دسترس بودن، و تجربه پزشک قرار می‌گیرد.²

با این وجود، برای بیمارانی که نیاز به درمان طولانی‌مدت و تزریق‌های مکرر توکسین بوتولینوم دارند (مانند بیماران مبتلا به دیستونی یا اسپاستیسیتی)، انتخاب فرمولاسیونی با پتانسیل ایمونوژنیسیته پایین‌تر می‌تواند یک ملاحظه مهم باشد. این امر به منظور به حداقل رساندن خطر شکست درمانی ثانویه و جلوگیری از نیاز بالقوه به استفاده از دوزهای بالاتر در آینده (که خود می‌تواند ریسک عوارض جانبی سیستمیک را افزایش دهد) انجام می‌شود. SBA و ایمونوژنیسیTEE می‌توانند بر اثربخشی درازمدت درمان و نیاز به تنظیم دوز در طول زمان تأثیر بگذارند، که این خود به نوبه خود می‌تواند بر پروفایل کلی ایمنی و ریسک عوارض جانبی سیستمیک تأثیرگذار باشد.

جدول ۲: مقایسه فرمولاسیون‌های مختلف توکسین بوتولینوم

HA: Hemagglutinin proteins, NTNH: Non-toxic non-hemagglutinin protein. مقادیر و ویژگی‌ها ممکن است بر اساس منابع مختلف کمی متفاوت باشند.

۵. مکانیسم‌های جذب سیستمیک و انتشار توکسین بوتولینوم

۵.۱. انتشار موضعی از محل تزریق

پس از تزریق داخل عضلانی یا داخل جلدی توکسین بوتولینوم، مولکول‌های توکسین از محل دقیق ورود سوزن به بافت‌های اطراف منتشر می‌شوند. این فرآیند انتشار موضعی (local diffusion) برای دستیابی به اثر درمانی مطلوب بر روی عضله یا غده هدف ضروری است، زیرا توکسین باید به پایانه‌های عصبی کولینرژیک در آن ناحیه برسد تا بتواند عملکرد آنها را مهار کند. با این حال، اگر این انتشار بیش از حد گسترده باشد یا به ساختارهای ناخواسته مجاور برسد، می‌تواند منجر به ضعف عضلات غیر هدف و بروز عوارض جانبی موضعی شود.⁶ به عنوان مثال، انتشار توکسین از محل تزریق در عضله فرونتالیس به عضله لواتور پالپبره سوپریوریس می‌تواند منجر به پتوز پلک شود.

میزان و الگوی انتشار موضعی تحت تأثیر عوامل متعددی قرار دارد، از جمله:

• دوز و حجم تزریق: دوزهای بالاتر و حجم‌های بیشتر تزریق معمولاً منجر به انتشار گسترده‌تر توکسین در بافت می‌شوند.⁶
• غلظت توکسین: غلظت توکسین در محلول تزریقی نیز می‌تواند بر گرادیان انتشار و در نتیجه بر میزان گسترش آن تأثیر بگذارد.
• ویژگی‌های عضله هدف: اندازه، ضخامت، و میزان عروقی بودن عضله هدف، و همچنین وجود یا عدم وجود صفحات فاسیایی در اطراف آن، همگی می‌توانند بر الگوی انتشار توکسین تأثیر بگذارند.⁶ توکسین ممکن است در طول صفحات فاسیایی به عضلات مجاور منتشر شود.⁶
• تکنیک تزریق: عمق تزریق، زاویه سوزن، و سرعت تزریق نیز می‌توانند در میزان انتشار موضعی نقش داشته باشند.

درک دقیق مکانیسم‌های انتشار موضعی و عوامل مؤثر بر آن برای بهینه‌سازی تکنیک تزریق، انتخاب دوز و حجم مناسب، و در نتیجه به حداقل رساندن عوارض جانبی موضعی ناخواسته مانند پتوز، عدم تقارن صورت، یا ضعف در بلع (در صورت تزریق در عضلات گردن) از اهمیت بالایی برخوردار است.

۵.۲. جذب سیستمیک و مسیرهای احتمالی

علاوه بر انتشار موضعی، شواهد قابل توجهی وجود دارد که نشان می‌دهد توکسین بوتولینوم پس از تزریق موضعی، می‌تواند به مقدار کم اما قابل اندازه‌گیری، جذب گردش خون سیستمیک شود و به مکان‌های دوردست در بدن برسد.² این جذب سیستمیک، مکانیسم اصلی بروز عوارض جانبی دوردست و عمومی، از جمله علائم شبه میاستنی و در موارد نادر، علائم بوتولیسم یاتروژنیک است.

مسیرهای احتمالی برای جذب سیستمیک توکسین بوتولینوم عبارتند از:

• انتشار هماتوژن (Hematogenous spread): این مسیر به معنای ورود مستقیم توکسین به عروق خونی (مویرگ‌ها و ونول‌ها) در محل تزریق یا بافت‌های اطراف و انتقال آن از طریق جریان خون به سایر نقاط بدن است.⁶ عضلات، بافت‌هایی با خونرسانی خوب هستند و این امر می‌تواند جذب سیستمیک را تسهیل کند.
• انتشار لنفاتیک (Lymphatic spread): سیستم لنفاوی نیز می‌تواند به عنوان یک مسیر بالقوه برای جذب و انتقال مولکول‌های بزرگ مانند توکسین بوتولینوم از فضای بینابینی به گردش خون سیستمیک عمل کند.¹⁷ اگرچه نقش دقیق سیستم لنفاوی در جذب سیستمیک توکسین بوتولینوم کمتر مورد مطالعه قرار گرفته است، اما با توجه به اندازه مولکول توکسین (حتی نوروتوکسین ۱۵۰ کیلودالتونی)، این مسیر نمی‌تواند نادیده گرفته شود و ممکن است به ویژه در تزریقات داخل جلدی یا زیرجلدی نقش داشته باشد.

شواهد حمایت‌کننده از جذب سیستمیک از مطالعات مختلفی به دست آمده است. به عنوان مثال، مطالعات الکتروفیزیولوژیک بر روی بیمارانی که برای درمان بلفارواسپاسم یا اسپاسم همی‌فاسیال تحت تزریق BoNT/A در عضله اوربیکولاریس اکولی قرار گرفته بودند، نشان داده‌اند که اثرات الکتروفیزیولوژیک توکسین (مانند افزایش جیتر در SFEMG) در عضلات درمان‌نشده و دوردست که دارای عصب‌دهی محیطی متفاوتی هستند نیز قابل مشاهده است. این یافته‌ها با انتشار صرفاً آکسونی توکسین از پایانه عصبی قابل توضیح نیستند و قویاً مطرح‌کننده انتشار سیستمیک توکسین از طریق جریان خون هستند.⁶ همچنین، گزارش‌های موردی از بروز ضعف عمومی، دیسفاژی، یا علائم شبه میاستنی پس از تزریق توکسین در یک ناحیه موضعی، مؤید دیگری بر پتانسیل جذب سیستمیک این ماده است.⁷جذب سیستمیک و انتشار دوردست توکسین احتمالاً یک پدیده درجه‌بندی شده است و نه یک رویداد "همه یا هیچ". به این معنا که مقادیر بسیار کم توکسین ممکن است به طور معمول و در بسیاری از بیماران پس از تزریق وارد گردش خون شوند، بدون اینکه لزوماً اثرات بالینی قابل توجه و واضحی ایجاد کنند. تنها زمانی که مقدار توکسین جذب شده از یک آستانه معین (که این آستانه می‌تواند تحت تأثیر عواملی چون حساسیت فردی، وضعیت عملکردی اتصالات عصبی-عضلانی، و دوز کل توکسین متفاوت باشد) فراتر رود، علائم سیستمیک مانند ضعف عمومی یا علائم شبه میاستنی ممکن است ظاهر شوند.⁷ این مفهوم می‌تواند به توضیح اینکه چرا همه افرادی که حتی دوزهای مشابهی از توکسین را دریافت می‌کنند، لزوماً عوارض سیستمیک را تجربه نمی‌کنند، کمک کند و بر اهمیت در نظر گرفتن عوامل فردی و دوز تجمعی در ارزیابی ریسک تأکید دارد.

۵.۳. عوامل مؤثر بر انتشار و جذب سیستمیک

میزان انتشار توکسین بوتولینوم از محل تزریق و احتمال جذب سیستمیک آن تحت تأثیر مجموعه‌ای از عوامل مرتبط با خود توکسین، تکنیک تزریق، و ویژگی‌های بیمار قرار دارد. شناسایی و کنترل این عوامل، به ویژه آنهایی که توسط پزشک قابل تعدیل هستند، برای به حداقل رساندن ریسک انتشار ناخواسته و جذب سیستمیک و در نتیجه کاهش احتمال بروز عوارض جانبی دوردست، حیاتی است.

مهم‌ترین این عوامل عبارتند از:

• دوز توکسین: این عامل به عنوان یکی از مهم‌ترین پیش‌بینی‌کننده‌های جذب سیستمیک در نظر گرفته می‌شود. به طور کلی، هرچه دوز کل توکسین تزریق شده در یک جلسه درمانی بالاتر باشد، احتمال و میزان انتشار آن از محل تزریق و ورود آن به گردش خون سیستمیک نیز بیشتر خواهد بود.¹
• حجم و غلظت تزریق: حجم بیشتر محلول تزریقی می‌تواند منجر به پخش شدن توکسین در ناحیه وسیع‌تری از بافت شده و سطح تماس آن را با عروق خونی و لنفاوی افزایش دهد، که این امر می‌تواند جذب سیستمیک را تسهیل کند. غلظت توکسین در محلول نیز نقش دارد؛ برخی مطالعات نشان داده‌اند که تزریق حجم کمتر از یک محلول با غلظت بالاتر ممکن است به محدودتر شدن انتشار توکسین کمک کند، اما این موضوع همچنان مورد بحث است و به نوع بافت و عضله هدف نیز بستگی دارد.⁶
• انتخاب عضله هدف و ویژگی‌های بافتی: تزریق در عضلات کوچکتر و با خونرسانی کمتر ممکن است با جذب سیستمیک کمتری همراه باشد در مقایسه با تزریق در عضلات بزرگ و پرعروق. وجود یا عدم وجود صفحات فاسیایی محکم و سایر موانع بافتی نیز می‌تواند بر میزان انتشار توکسین از عضله هدف به بافت‌های اطراف و عروق تأثیر بگذارد.⁶
• تکنیک تزریق: عواملی مانند سرعت تزریق، اندازه و طول سوزن مورد استفاده، و فاصله نوک سوزن از محل اتصال عصبی-عضلانی یا عروق خونی ممکن است در میزان آسیب بافتی و احتمال ورود مستقیم توکسین به جریان خون نقش داشته باشند.⁶ تزریق آهسته و با دقت برای جلوگیری از آسیب به عروق توصیه می‌شود.
• ویژگی‌های فرمولاسیون توکسین: همانطور که در بخش ۴ به تفصیل بحث شد، ویژگی‌های مختلف فرمولاسیون‌های توکسین بوتولینوم، از جمله حضور یا عدم حضور پروتئین‌های کمپلکس‌کننده، وزن مولکولی کمپلکس، و فعالیت بیولوژیکی اختصاصی، قبلاً تصور می‌شد که بر پتانسیل انتشار و جذب سیستمیک آنها تأثیر می‌گذارند. به عنوان مثال، این فرضیه وجود داشت که پروتئین‌های کمپلکس‌کننده ممکن است با افزایش اندازه کمپلکس، انتشار آن را از محل تزریق محدود کنند. با این حال، شواهد اخیر ⁶ نشان می‌دهد که این عوامل مولکولی ممکن است به اندازه عواملی چون دوز کل، حجم، و غلظت تزریق در تعیین میزان انتشار و جذب سیستمیک، مهم نباشند. این امر مجدداً بر اهمیت کنترل دقیق پارامترهای تزریق توسط پزشک تأکید می‌کند.

۵.۴. اثرات مرکزی توکسین بوتولینوم

علاوه بر اثرات محیطی شناخته‌شده توکسین بوتولینوم بر محل اتصال عصبی-عضلانی و غدد اگزوکرین، شواهد جدید و رو به رشدی در سال‌های اخیر مطرح شده است که نشان می‌دهد خواص فارماکولوژیک BoNT ممکن است تنها به دنرواسیون عضلانی موضعی در محل تزریق محدود نباشد و این توکسین پتانسیل ایجاد اثرات مرکزی اضافی در سیستم عصبی مرکزی (CNS) را نیز داشته باشد.¹⁷

این اثرات مرکزی بالقوه می‌توانند از طریق چندین مکانیسم احتمالی ایجاد شوند:

• انتشار هماتوژن و عبور از سد خونی-مغزی: همانطور که بحث شد، توکسین می‌تواند وارد گردش خون سیستمیک شود. اگرچه سد خونی-مغزی (Blood-Brain Barrier - BBB) به طور معمول از ورود مولکول‌های بزرگ مانند توکسین بوتولینوم به CNS جلوگیری می‌کند، اما این احتمال وجود دارد که در شرایط خاص (مانند دوزهای بسیار بالا یا اختلال در عملکرد BBB) مقادیر اندکی از توکسین بتوانند از این سد عبور کرده و به طور مستقیم بر نورون‌های CNS تأثیر بگذارند.¹⁷
• انتقال عصبی رتروگراد (Retrograde axonal transport): این مکانیسم به معنای جذب توکسین توسط پایانه‌های اعصاب محیطی (اعم از حرکتی یا حسی) در محل تزریق و انتقال آن در طول آکسون به سمت جسم سلولی نورون در CNS (مانند شاخ قدامی نخاع یا هسته‌های اعصاب مغزی) است.¹⁷ شواهدی از این نوع انتقال در مدل‌های حیوانی وجود دارد.
• اثرات غیرمستقیم ناشی از تغییر در ورودی آوران حسی (Afferent input): این مکانیسم که در حال حاضر بیشترین شواهد از مطالعات انسانی از آن حمایت می‌کند، بیان می‌دارد که دنرواسیون عضلات محیطی و تغییر در فعالیت دوک‌های عضلانی (muscle spindles) و سایر گیرنده‌های حسی در عضلات و پوست، منجر به تغییر در الگوی ورودی‌های حسی آوران به CNS می‌شود. این تغییر در ورودی حسی می‌تواند به نوبه خود منجر به فرآیندهای نوروپلاستیسیتی و سازماندهی مجدد عملکردی در مدارهای حسی-حرکتی در مغز و نخاع گردد.¹⁷

اگرچه تمرکز اصلی این گزارش بر روی عوارض جانبی محیطی توکسین بوتولینوم، به ویژه علائم شبه میاستنی است، اما آگاهی از پتانسیل وجود اثرات مرکزی نیز به درک جامع‌تر و کامل‌تری از فارماکولوژی پیچیده و چندوجهی این نوروتوکسین کمک می‌کند. این اثرات مرکزی ممکن است بتوانند برخی از مشاهدات بالینی را که صرفاً با اثرات محیطی توکسین قابل توضیح نیستند (مانند اثرات ضد درد توکسین در برخی شرایط یا تغییرات در فعالیت مغزی مشاهده‌شده در مطالعات تصویربرداری عصبی عملکردی پس از تزریق محیطی توکسین) توجیه کنند. مقاله ¹⁷ حتی پیشنهاد می‌کند که این اثرات مرکزی BoNT نباید صرفاً به عنوان "عوارض جانبی" در نظر گرفته شوند، بلکه ممکن است در برخی موارد، یک تأثیر درمانی اضافی و مطلوب نیز داشته باشند. با این حال، تحقیقات بیشتری برای روشن شدن کامل ماهیت، مکانیسم‌ها، و اهمیت بالینی این اثرات مرکزی مورد نیاز است.

۶. پیش‌آگهی و درمان علائم میاستنی ناشی از تزریق توکسین بوتولینوم

۶.۱. سیر طبیعی و پیش‌آگهی

علائم میاستنیک که به دنبال تزریق توکسین بوتولینوم ایجاد می‌شوند، برخلاف میاستنی گراویس ایدیوپاتیک که یک بیماری خودایمنی مزمن است، معمولاً ماهیتی گذرا و خود محدود شونده دارند.¹ این بدان معناست که علائم به تدریج و بدون نیاز به درمان‌های ایمونوساپرسور، با گذشت زمان برطرف می‌شوند.در موارد بالینی گزارش‌شده، علائمی مانند دیسفاژی، پتوز، دوبینی، و ضعف گردن یا اندام‌ها که چند روز تا چند هفته پس از تزریق توکسین شروع شده‌اند، معمولاً طی چند هفته تا چند ماه به طور کامل یا تقریباً کامل بهبود یافته‌اند.¹⁰ به عنوان مثال، در یک مورد گزارش‌شده، بیماری که پس از تزریق زیبایی دچار دیسفاژی، پتوز و ضعف گردن شده بود، پس از دو ماه بیشتر علائمش برطرف شد و تنها دیسفاژی خفیف و ضعف جزئی گردن باقی مانده بود که آن هم در ادامه بهبود یافت.¹⁰ در مورد دیگری، علائم چشمی (دوبینی و پتوز) پس از چهار ماه کاملاً برطرف شدند.¹⁰این بهبودی خودبه‌خودی با مکانیسم اثر موقت و برگشت‌پذیر توکسین بوتولینوم مرتبط است. همانطور که پیشتر ذکر شد، اگرچه اتصال توکسین به پایانه عصبی و مهار آزادسازی استیل‌کولین برگشت‌ناپذیر است، اما عملکرد عصبی-عضلانی به تدریج از طریق فرآیندهایی مانند جوانه‌زنی پایانه‌های عصبی جدید و تشکیل اتصالات سیناپسی جدید (reinnervation) بازسازی می‌شود.¹ این فرآیند معمولاً ۲ تا ۳ ماه یا بیشتر طول می‌کشد و با از بین رفتن اثر توکسین، قدرت عضلانی به حالت اولیه بازمی‌گردد.

بنابراین، پیش‌آگهی کلی برای علائم میاستنیک ناشی از توکسین بوتولینوم عموماً خوب است و انتظار بهبودی کامل بدون باقی ماندن عارضه دائمی وجود دارد. این نکته برای مشاوره صحیح به بیمار و اطمینان‌بخشی به وی بسیار مهم است و از نگرانی بیش از حد و انجام درمان‌های تهاجمی و غیرضروری جلوگیری می‌کند.

۶.۲. رویکردهای درمانی

از آنجایی که علائم میاستنیک ناشی از توکسین بوتولینوم معمولاً خودبه‌خود بهبود می‌یابند، درمان عمدتاً حمایتی و علامتی است و با هدف کاهش ناراحتی بیمار و جلوگیری از بروز عوارض ثانویه تا زمان بهبودی خودبه‌خودی انجام می‌شود. در حال حاضر، هیچ درمان قطعی و اختصاصی برای معکوس کردن سریع اثر توکسین بوتولینوم پس از اتصال آن به پایانه‌های عصبی و ورود به داخل سلول وجود ندارد.¹ آنتی‌توکسین بوتولینوم تنها در صورتی مؤثر است که قبل از اتصال توکسین به سلول‌های عصبی (یعنی در مراحل اولیه پس از مواجهه سیستمیک با مقادیر زیاد توکسین، مانند بوتولیسم غذایی) تجویز شود و بنابراین، در سناریوی علائم میاستنیک ناشی از تزریق موضعی که معمولاً با تأخیر ظاهر می‌شوند، کاربرد عملی ندارد.

رویکردهای درمانی حمایتی و علامتی عبارتند از:

• برای دیسفاژی (اشکال در بلع):
• تغییر رژیم غذایی به غذاهای نرم، پوره شده یا مایعات برای تسهیل بلع و جلوگیری از آسپیراسیون (ورود غذا یا مایعات به ریه).¹
• در موارد شدید دیسفاژی که خطر آسپیراسیون یا سوءتغذیه وجود دارد، ممکن است نیاز به تغذیه موقت از طریق لوله بینی-معدی (nasogastric tube) یا حتی گاستروستومی باشد، اگرچه این موارد بسیار نادر هستند.
• مشاوره با متخصص گفتاردرمانی برای ارزیابی بلع و آموزش تکنیک‌های جبرانی ممکن است مفید باشد.
• برای ضعف عضلات تنفسی: این عارضه بسیار نادر است اما در صورت وقوع، یک اورژانس پزشکی محسوب می‌شود. بیمار نیازمند پایش دقیق عملکرد تنفسی (مانند اندازه‌گیری ظرفیت حیاتی و فشار دمی حداکثر) و در صورت لزوم، حمایت تنفسی با تهویه مکانیکی (تهاجمی یا غیرتهاجمی) خواهد بود.
• برای پتوز (افتادگی پلک):
• قطره‌های چشمی آلفا-آدرنرژیک مانند آپراکلونیدین ۰.۵٪ (Iopidine®) یا فنیل‌افرین ۲.۵٪ می‌توانند با تحریک عضله مولر (Müller's muscle) که یک عضله صاف در پلک فوقانی است و توسط سیستم سمپاتیک عصب‌دهی می‌شود، به طور موقت و به میزان ۱ تا ۳ میلی‌متر پلک را بالا ببرند و ظاهر پتوز را بهبود بخشند.¹ این قطره‌ها معمولاً دو تا سه بار در روز استفاده می‌شوند.
• برای خشکی چشم: در صورت ضعف عضلات پلک (اوربیکولاریس اکولی) و کاهش میزان یا کامل نبودن پلک زدن، یا در صورت بروز اکتروپیون، بیمار ممکن است دچار خشکی چشم، سوزش، یا خراشیدگی قرنیه شود. استفاده مکرر از قطره‌های اشک مصنوعی بدون مواد نگهدارنده در طول روز و پمادهای لوبریکانت چشمی در شب برای محافظت از سطح چشم توصیه می‌شود.³ در موارد شدید، ممکن است نیاز به بستن موقت چشم یا استفاده از لنز تماسی بانداژی باشد.
• برای دوبینی (دیپلوپی): اگر دوبینی برای بیمار آزاردهنده باشد، می‌توان از روش‌های موقتی مانند بستن یک چشم یا استفاده از منشورهای فرنل بر روی عینک برای کاهش یا برطرف کردن آن استفاده کرد.
• داروها: داروهای مهارکننده استیل‌کولین استراز (مانند پیریدوستیگمین یا نئوستگمین) که سنگ بنای درمان دارویی در میاستنی گراویس ایدیوپاتیک هستند، ممکن است در برخی موارد برای بهبود موقت قدرت عضلانی در سندرم‌های میاستنیک ناشی از توکسین بوتولینوم نیز امتحان شوند. منطق استفاده از این داروها، افزایش غلظت استیل‌کولین در شکاف سیناپسی از طریق مهار تجزیه آن است، که می‌تواند به رقابت با اثر مهاری توکسین بر آزادسازی استیل‌کولین کمک کند. با این حال، اثربخشی این داروها در این شرایط متغیر است، به طور گسترده و سیستماتیک مطالعه نشده است، و ممکن است به اندازه اثربخشی آنها در MG خودایمنی نباشد. همچنین، این داروها می‌توانند عوارض جانبی کولینرژیک (مانند اسهال، کرامپ شکمی، افزایش ترشحات) ایجاد کنند.
• قطع داروهای تشدیدکننده میاستنی: اگر بیمار همزمان داروهای دیگری مصرف می‌کند که پتانسیل تشدید ضعف عضلانی یا اختلال در انتقال عصبی-عضلانی را دارند (مانند برخی آنتی‌بیوتیک‌ها (آمینوگلیکوزیدها، فلوروکینولون‌ها، ماکرولیدها)، بتابلاکرها، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، منیزیم، و غیره)، باید مصرف این داروها در صورت امکان قطع یا با داروهای جایگزین ایمن‌تر تعویض شود.¹⁴

نکته مهم در مدیریت این بیماران، اطمینان‌بخشی به بیمار در مورد ماهیت گذرا و پیش‌آگهی خوب این وضعیت و همچنین پایش دقیق برای شناسایی و مدیریت به موقع هرگونه عارضه جدی (مانند مشکلات تنفسی یا بلع شدید) است. آموزش بیمار در مورد ماهیت گذرا و خود محدود شونده این علائم ¹⁰ بسیار مهم است. این امر به کاهش اضطراب بیمار کمک کرده و پایبندی او به درمان حمایتی را افزایش می‌دهد. همچنین، تجربه چنین عارضه‌ای باید بیمار را تشویق کند که در آینده تمام تزریق‌های توکسین را به پزشکان خود گزارش دهد.از آنجایی که هیچ آنتی‌دوت مؤثری برای معکوس کردن فلج ناشی از توکسین بوتولینوم پس از اتصال آن به پایانه‌های عصبی وجود ندارد ¹ (آنتی‌توکسین تنها قبل از اتصال مؤثر است)، و درمان علائم میاستنیک ناشی از آن عمدتاً حمایتی است ³، اهمیت استراتژی‌های پیشگیرانه (انتخاب دقیق بیمار، دوز مناسب، تکنیک صحیح، آگاهی از عوامل خطر) دوچندان می‌شود. تمرکز اصلی باید بر جلوگیری از بروز این عوارض از ابتدا باشد.

۶.۳. ملاحظات برای بیماران با میاستنی گراویس شناخته‌شده

میاستنی گراویس (MG) به طور سنتی و در اکثر منابع علمی، به عنوان یک کنتراندیکاسیون (منع مصرف) برای تزریق توکسین بوتولینوم در نظر گرفته می‌شود.¹ دلیل این امر آن است که بیماران مبتلا به MG دارای کاهش قابل توجهی در تعداد گیرنده‌های استیل‌کولین عملکردی در محل اتصال عصبی-عضلانی هستند (به دلیل حمله خودایمنی) و در نتیجه، حاشیه ایمنی انتقال عصبی-عضلانی در آنها به شدت کاهش یافته است. توکسین بوتولینوم با مهار بیشتر آزادسازی استیل‌کولین از پایانه پیش‌سیناپسی، می‌تواند این وضعیت را به طور قابل توجهی تشدید کرده و منجر به ضعف عضلانی شدید، بحران میاستنیک، و حتی نارسایی تنفسی شود، حتی با دوزهایی از توکسین که در افراد سالم ممکن است هیچ عارضه سیستمیکی ایجاد نکنند.با این حال، در سال‌های اخیر، برخی شواهد و گزارش‌های موردی مطرح شده است که نشان می‌دهد در شرایط بسیار خاص و با رعایت احتیاطات فراوان، ممکن است بتوان از توکسین بوتولینوم (BTX) در بیماران با MG پایدار و به خوبی کنترل‌شده، برای درمان برخی بیماری‌های همراه مانند دیستونی کانونی (بلفارواسپاسم، دیستونی گردنی) یا مثانه بیش‌فعال که به سایر درمان‌ها پاسخ نداده‌اند، استفاده کرد.¹³یک مطالعه مروری سیستماتیک و گزارش موارد بالینی ¹⁵ به بررسی این موضوع پرداخته است. در این مطالعه، ۱۰ بیمار با MG شناخته‌شده که پس از تشخیص MG، تحت درمان با BTX برای دیستونی یا مثانه بیش‌فعال قرار گرفته بودند، مورد بررسی قرار گرفتند. نتایج نشان داد که ۸ نفر از این ۱۰ بیمار (۸۰٪) با انجام تعدیلات مناسب در دوز BTX (معمولاً استفاده از دوزهای بسیار پایین‌تر از حد معمول) و همچنین اطمینان از درمان کافی و کنترل بهینه بیماری MG قبل از دریافت BTX، توانستند از درمان با توکسین بهره‌مند شده و بهبود علائم بیماری همراه خود را تجربه کنند بدون اینکه تشدید قابل توجهی در علائم MG آنها رخ دهد.¹⁵بر اساس این یافته‌ها، نویسندگان نتیجه‌گیری می‌کنند که اگرچه MG همچنان باید به عنوان یک عامل خطر مهم در نظر گرفته شود، اما ممکن است دیگر یک کنتراندیکاسیون مطلق برای استفاده از BTX نباشد، به شرطی که مدیریت بیماری MG به طور همزمان و بهینه انجام شود و تزریق BTX با احتیاط فراوان، با دوزهای بسیار پایین و با تیتراسیون تدریجی، و تحت نظارت دقیق متخصص مغز و اعصاب انجام گیرد.¹³

در صورت لزوم استفاده از توکسین بوتولینوم در بیماران مبتلا به MG، باید موارد زیر به دقت مد نظر قرار گیرند:

• ارزیابی دقیق ریسک-فایده: تصمیم به استفاده از توکسین باید پس از ارزیابی کامل و دقیق نسبت منافع بالقوه درمان برای بیماری همراه در مقابل خطرات تشدید MG، و با مشورت بیمار و متخصص مغز و اعصاب درمانگر وی اتخاذ شود.
• کنترل بهینه MG: بیماری MG بیمار باید قبل از شروع درمان با توکسین، در وضعیت پایدار و به خوبی کنترل‌شده با داروهای استاندارد MG باشد.
• شروع با دوز بسیار پایین: درمان باید با کمترین دوز ممکن از توکسین بوتولینوم شروع شود، که به طور قابل توجهی پایین‌تر از دوزهای استاندارد مورد استفاده در بیماران بدون MG است.
• تیتراسیون تدریجی دوز: در صورت نیاز به افزایش دوز، این کار باید به صورت بسیار تدریجی و با فواصل زمانی طولانی انجام شود.
• پایش دقیق بیمار: بیمار باید پس از هر تزریق، به دقت از نظر بروز هرگونه علائم جدید یا تشدید علائم قبلی ضعف عضلانی، مشکلات تنفسی، یا مشکلات بلع تحت نظر باشد.
• انتخاب فرمولاسیون: ممکن است انتخاب فرمولاسیونی با کمترین پتانسیل انتشار (مانند اونابوتولینوم‌توکسین A یا اینکوبوتولینوم‌توکسین A) ارجح باشد.

اگر یک بیمار با MG شناخته‌شده پس از تزریق توکسین بوتولینوم (حتی برای یک اندیکاسیون غیرمرتبط با عضلات اسکلتی، مانند هایپرهیدروزیس یا اهداف زیبایی) دچار تشدید ضعف شود ¹³، افتراق این وضعیت از یک بحران میاستنیک که به دلایل دیگری (مانند عفونت، قطع داروها، یا سیر طبیعی بیماری) رخ داده است، بسیار مهم است. شرح حال دقیق در مورد زمان تزریق توکسین، دوز و محل تزریق، و همچنین نوع و زمان شروع علائم جدید می‌تواند به این افتراق کمک کند. مدیریت این دو وضعیت ممکن است متفاوت باشد؛ به عنوان مثال، ضعف ناشی از اثر توکسین بوتولینوم معمولاً به درمان‌های ایمونوساپرسور استاندارد مورد استفاده در بحران میاستنیک (مانند پلاسمافرز یا IVIG) پاسخ نخواهد داد و درمان عمدتاً حمایتی خواهد بود تا اثر توکسین از بین برود.

۷. نتیجه‌گیری و توصیه‌ها

۷.۱. خلاصه‌ای از یافته‌های کلیدی

بررسی جامع مقالات علمی منتشر شده در PubMed از سال ۱۹۰۰ تا کنون، نشان می‌دهد که توکسین بوتولینوم، علیرغم قدرت سمی بسیار بالا، در صورت استفاده صحیح و با رعایت اصول علمی، دارویی عموماً ایمن و مؤثر برای طیف وسیعی از کاربردهای درمانی و زیبایی‌شناختی محسوب می‌شود. با این حال، همانند هر داروی دیگری، تزریق توکسین بوتولینوم نیز می‌تواند با بروز عوارض جانبی همراه باشد. این عوارض را می‌توان به دو دسته اصلی موضعی و سیستمیک تقسیم‌بندی کرد. عوارض موضعی شایع‌تر بوده و معمولاً خفیف، گذرا و خود محدود شونده هستند. اما عوارض سیستمیک، هرچند نادرتر، پتانسیل ایجاد موربیدیتی قابل توجه و حتی تهدید حیات را دارند.

یکی از عوارض جانبی سیستمیک بالقوه که در سال‌های اخیر بیشتر مورد توجه قرار گرفته است، بروز علائم شبه میاستنی (myasthenia gravis-like symptoms) پس از تزریق توکسین بوتولینوم است. این علائم می‌توانند شامل پتوز، دوبینی، دیسفاژی، دیس‌آرتری، و ضعف عمومی عضلانی باشند و حتی پس از تزریق‌های زیبایی‌شناختی با دوزهای پایین نیز، هرچند به ندرت، گزارش شده‌اند. تشخیص این وضعیت نیازمند آگاهی بالینی بالا از سوی پزشک و اخذ شرح حال دقیق از بیمار در مورد هرگونه سابقه تزریق اخیر توکسین است، زیرا بیماران ممکن است به طور خودکار این اطلاعات را ارائه ندهند.

عواملی مانند دوز کل توکسین تزریق شده در هر جلسه و به صورت تجمعی، دفعات و فواصل بین تزریق‌ها، حجم و غلظت محلول تزریقی، تکنیک تزریق، و همچنین ویژگی‌های فردی بیمار (مانند وجود بیماری‌های عصبی-عضلانی زمینه‌ای) و احتمالاً نوع فرمولاسیون توکسین مورد استفاده، بر ریسک بروز عوارض جانبی سیستمیک، از جمله علائم میاستنیک، تأثیرگذار هستند.

خوشبختانه، پیش‌آگهی علائم میاستنیک ناشی از تزریق توکسین بوتولینوم در افرادی که سابقه قبلی MG ندارند، معمولاً خوب بوده و با بهبودی کامل و خودبه‌خودی طی چند هفته تا چند ماه همراه است. درمان این وضعیت نیز عمدتاً حمایتی و علامتی است.

مکانیسم اصلی بروز عوارض سیستمیک، انتشار توکسین از محل تزریق موضعی و ورود آن به گردش خون سیستمیک است که احتمالاً از طریق مسیرهای هماتوژن و/یا لنفاتیک صورت می‌گیرد و منجر به تأثیر توکسین بر اتصالات عصبی-عضلانی در عضلات دوردست می‌شود.

۷.۲. تأکید بر اهمیت آگاهی و پیشگیری

با توجه به یافته‌های این بررسی، تأکید بر اهمیت افزایش آگاهی پزشکان و بیماران در مورد پتانسیل بروز عوارض جانبی سیستمیک توکسین بوتولینوم، به ویژه علائم شبه میاستنی، و همچنین اتخاذ رویکردهای پیشگیرانه برای به حداقل رساندن این خطرات، ضروری است.

پزشکانی که تزریق توکسین بوتولینوم را انجام می‌دهند، صرف نظر از تخصص و زمینه کاربرد (درمانی یا زیبایی)، باید از پتانسیل بروز علائم شبه میاستنی و سایر عوارض سیستمیک آگاه باشند، حتی در بیمارانی که هیچ‌گونه سابقه قبلی از بیماری‌های عصبی-عضلانی ندارند.

اخذ شرح حال کامل و دقیق از بیمار، شامل پرسش فعال در مورد هرگونه تزریق قبلی توکسین بوتولینوم (حتی برای اهداف زیبایی و توسط پزشکان دیگر)، تاریخ، دوز، و محل تزریق، در تمام بیمارانی که با علائم جدید ضعف عضلانی، خستگی‌پذیری، یا سایر علائم شبه میاستنی مراجعه می‌کنند، یک اقدام تشخیصی بسیار مهم و ضروری است.¹⁰برای به حداقل رساندن ریسک بروز عوارض جانبی، به ویژه عوارض سیستمیک، توصیه می‌شود که همواره از کمترین دوز مؤثر توکسین برای دستیابی به نتیجه بالینی مطلوب استفاده شود، فواصل مناسب و کافی بین جلسات تزریق رعایت گردد (معمولاً حداقل ۳ ماه)، از تزریق‌های مکرر و غیرضروری "تقویتی" با فواصل کوتاه اجتناب شود، و انتخاب بیماران برای درمان با توکسین بوتولینوم با دقت و با در نظر گرفتن تمامی عوامل خطر و موارد منع مصرف انجام گیرد.¹

۷.۳. توصیه‌هایی برای عملکرد بالینی و تحقیقات آینده

برای عملکرد بالینی:

• آموزش بیماران: قبل از انجام تزریق توکسین بوتولینوم، بیماران باید به طور کامل در مورد مزایا، محدودیت‌ها، و همچنین عوارض جانبی بالقوه این درمان، از جمله احتمال نادر بروز علائم سیستمیک مانند ضعف عضلانی، مشکلات بلع یا تنفس، آگاه شوند. به آنها باید تأکید شود که در صورت بروز هرگونه علامت نگران‌کننده پس از تزریق، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند.
• احتیاط ویژه: در بیماران با هرگونه سابقه ضعف عضلانی غیرقابل توجیه، خستگی‌پذیری، یا سابقه خانوادگی بیماری‌های عصبی-عضلانی، باید با احتیاط بسیار بیشتری عمل شود و در صورت امکان، قبل از تزریق، مشاوره با متخصص مغز و اعصاب انجام گیرد. وجود بیماری‌های عصبی-عضلانی شناخته‌شده مانند میاستنی گراویس یا سندرم لامبرت-ایتون، معمولاً کنتراندیکاسیون تزریق است.
• مدیریت عوارض: در صورت بروز علائم شبه میاستنی یا سایر عوارض سیستمیک پس از تزریق توکسین، بیمار باید به سرعت توسط پزشک ارزیابی شود. ارجاع به متخصص مغز و اعصاب برای انجام بررسی‌های تکمیلی، به ویژه الکترومیوگرافی تک رشته‌ای (SFEMG) که حساس‌ترین تست برای تشخیص اختلال انتقال عصبی-عضلانی است، و همچنین برای برنامه‌ریزی مدیریت مناسب، توصیه می‌شود.

برای تحقیقات آینده:

• مطالعات تطبیقی برندها: نیاز به انجام مطالعات تطبیقی بیشتر، با طراحی خوب، دوسوکور، و با حجم نمونه کافی برای ارزیابی دقیق‌تر و مقایسه مستقیم تفاوت‌های بین فرمولاسیون‌های مختلف توکسین بوتولینوم (برندهای مختلف و سروتیپ‌های مختلف) از نظر پتانسیل انتشار سیستمیک، ایمونوژنیسیته، و ریسک بروز انواع عوارض جانبی، به ویژه علائم میاستنیک، در شرایط بالینی واقعی وجود دارد.
• شناسایی عوامل خطر فردی: تحقیقات بیشتری برای درک بهتر عوامل خطر فردی (مانند عوامل ژنتیکی، وضعیت ایمنی، یا ویژگی‌های فارماکوکینتیک فردی) که ممکن است برخی بیماران را بیشتر مستعد ابتلا به عوارض سیستمیک توکسین بوتولینوم کنند، مورد نیاز است. شناسایی این عوامل می‌تواند به شخصی‌سازی درمان و انتخاب ایمن‌تر بیماران کمک کند.
• مکانیسم‌های جذب و انتشار: بررسی‌های دقیق‌تر و عمیق‌تر در مورد مکانیسم‌های مولکولی و سلولی جذب سیستمیک توکسین بوتولینوم از محل تزریق و مسیرهای انتشار آن در بدن (هماتوژن، لنفاتیک، انتقال آکسونی) و همچنین عوامل مؤثر بر عبور آن از سدهای بیولوژیک (مانند سد خونی-مغزی) می‌تواند به درک بهتر فارماکولوژی این دارو و طراحی استراتژی‌هایی برای افزایش ایمنی آن کمک کند.
• گزارش‌دهی عوارض: با توجه به اینکه تزریق توکسین بوتولینوم توسط متخصصین رشته‌های مختلف پزشکی انجام می‌شود و عوارض سیستمیک آن ممکن است توسط متخصصی غیر از پزشک تزریق‌کننده اولیه مشاهده و مدیریت شوند، نیاز به ایجاد یک سیستم گزارش‌دهی عوارض جانبی یکپارچه‌تر و کارآمدتر و همچنین افزایش آگاهی و همکاری بین رشته‌ای در این زمینه احساس می‌شود. این امر به جمع‌آوری داده‌های دقیق‌تر در مورد شیوع واقعی و طیف کامل عوارض سیستمیک توکسین بوتولینوم کمک خواهد کرد.

محبوبیت روزافزون توکسین بوتولینوم، به ویژه برای اهداف زیبایی‌شناختی ³، نباید منجر به عادی‌سازی بیش از حد استفاده از یک داروی بیولوژیک بسیار قوی و بالقوه خطرناک شود. پزشکان در تمام تخصص‌ها مسئولیت دارند که همواره اصول تجویز و کاربرد ایمن داروها را رعایت کنند، بیماران را به طور کامل و صادقانه در مورد درمان آگاه سازند، و هرگونه عارضه جانبی را با جدیت و دقت پیگیری و مدیریت نمایند. این مسئولیت، به ویژه با توجه به گزارش‌هایی مبنی بر انجام تزریقات توسط افراد با صلاحیت و آموزش ناکافی در برخی موارد ¹⁰، اهمیت دوچندانی پیدا می‌کند.